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VA王炸级别研究结论：不要当赌怪！不要玩轮盘赌！
前言
哦对了，出于行文简洁的考虑，下面咱打算使用一些缩写，这里先约定好：
F0=阴性（即从未发生过新冠病毒感染）； F1=首次感染（即总共感染过一次）； F2=第一次重复感染（即前后总共感染过两次）； F3=第二次重复感染（即前后总共感染过三次），以此类推……
T0=首次感染的时间点； T0+30=首次感染后30天； T1=第一次重复感染的时间点； T1+180=第一次重复感染后180天，以此类推……
——开门见山：
新冠病毒重复感染的临床结局
但实际上，各位需要知道，Al-aly老师他们，归根结底还是搞后遗症研究为主的，所以在这篇文章里，他们完全没有对F2相对于F1的相对风险和绝对负担展开过比较，他们比较的，是某个特定时间段里头，（F1+F2）相对于F1的相对风险和绝对负担。
所以，本项研究其实并不能回答大家比较关心的一个问题，即：
第二次感染的重症风险、死亡风险、后遗症风险等会不会比第一次感染时更低（或更高）？ 或者换种说法：F1的既往感染史能不能针对F2提供重症、死亡或后遗症方面的“保护效力”？
很遗憾啦，上述问题并不属于研究范围，所以今次的实验设计、研究数据和研究结论都没法回答上述问题。（不过市面上已经有不少这方面的研究结果，普遍结论是第一次既往感染史可以在一段时间内提供部分保护效力。）
回到主题，本项研究的目的，其实是解答另外一个大家比较关心的问题，或者说，一个事关“与病毒共存”这一方针是否可行的更基础的问题，即：
F1之后的每一次重复感染，会不会继续带来明显的各种相对风险和绝对疾病负担？
或者换种说法：“novelty is severity”（因为新冠病毒是全新病原体，所以致病性偏高）这一流传甚广的假说是否成立？ 或者再换另外一种说法：能不能像对付其他hCoV引发的各种普通感冒一样，无视每一次重复感染带来的各种相对风险和绝对疾病负担？ 最后，继续换成咱们最熟悉的角度：每一次重复感染带来的重症风险、死亡风险、后遗症风险和绝对疾病负担会不会逐渐累加，引发水池困境？
上图纵轴代表感染带来的各种相对风险和绝对疾病负担的大小； 横轴则是时间轴，其中T0代表F1的发生时间点，T1代表F2的发生时间点； 本项研究考察的时间区间，具体来说就是从T1（即F2发生开始）到T1+180天（即F2发生180天后截止）; 考察区间内的蓝色和红色的面积，分别代表F1和F2的相对风险/绝对疾病负担（注意，考察区间之外的F1面积是随手画的，仅作为示意，不一定代表真实的疾病负担）； 出于图例简洁的原因，上图只包括了F1和F2，没有继续画出F3、F4……Fn的情况，但F2之后的趋势各位可以不妨自行脑补。
首先，至少在本项研究考察的时间区间内，(F1+F2) 所带来的额外重症风险/死亡风险/后遗症风险/绝对疾病负担（红色面积），至少不会明显低于F1（蓝色面积）； 然后，虽然上图没画出来，但F3也同理（所以不妨大胆地推论，F4、F5……Fn的情况可能也不会太乐观）； 同时，上图也说明了，为啥没法通过本研究的结果去直接对比F1和F2的各种相对风险和绝对负担——因为在研究设计上就没有进行F1急性感染期和F2急性感染期之间的公平PK~ 最后，考察窗口期（T1+180天）之后会发生什么？F2会不会衰减得比F1更明显？本研究没有告诉我们答案，但这个答案并不重要……因为到了那时候，受试者早已变得再次易感，他们更需要考虑的，其实应该是——要不要继续躺平静待F3、F4、F5、Fn降临？还是听Al-Aly老师一句劝，别再继续玩儿轮盘赌了？
如果一定要继续玩儿轮盘赌的话呢，后果如下，请仔细品鉴~
——每次感染（F1、F2、F3）的叠加态相对于阴性对照组（F0）的不良结局风险：
——不同疫苗接种状态下发生重复感染（F2及F3）相对于F1的不良结局风险：
（上图由原文附件Supplementary Table 4魔改而成）
接下来照惯例，回过头介绍介绍这项研究的一些基本情况。
由于《澎湃》又一次抢先出手，第一时间搬运了这篇预印本，并且基本情况方面介绍得挺到位~
所以咱又偷一把懒吧，直接把澎湃的内容搬一部分过来（再次鸣谢！）
——请品鉴：
下面是一些具体研究结果~
——首先请品鉴：
全因死亡风险增加了两倍多，全因死亡的额外负担（绝对值）则增加了每千人每半年24人次； 全因入院风险增加了三倍左右，全因入院的额外负担（绝对值）则增加了每千人每半年60人次左右； 其他的懒得复读了，各位请自己看图吧，左边一列是相对风险，右边一列则是额外疾病负担的绝对值（可能需要点开大图）。
——更重要的可能是这个：
重复感染也有急性感染期，并且急性感染期的那个月里面，各种相对风险和绝对疾病负担都要明显高于后面5个月； 比如在F2的急性感染期那个月，（F1+F2）的全因死亡风险要比F1高出3倍多； 但是哪怕到了F2的半年之后，（F1+F2）的各种相对风险（以及绝对负担）仍然显著高于F1； 所以问题就来了……如果在（F1+F2）的基础上，再叠加一层F3，将会是什么造型？
——含焦量最高的部分来了：
以上是F1、（F1+F2），以及（F1+F2+F3）三种不同的感染情况，在T1到（T1+180）的时间区间内，分别相对于F0的各种风险和疾病负担； 照惯例，左边一列是相对风险，右边一列是绝对负担； 绿色=F1、砖红色=（F1+F2），以及紫色=（F1+F2+F3）； 请各位自行反复品鉴上图（请注意坐标系有魔法）…… 请注意，上图没有全因死亡风险的比较，这是因为只是活人才有后遗症……所以如果想比较重复感染叠加的后遗症风险的话，就会人为引入死亡风险方面的偏倚（immortal time bias），于是只能干脆不比了。
哎，Al-Aly老师他们这篇文章毕竟要发《Nature》，所以上图显得比较内敛，其中的含焦量，可能不是特别容易品出来……
所以还是请大家继续欣赏咱的魔改版呗~
——当当当当：
最后Al-Aly老师他们还比较了接种疫苗的影响。简而言之，如果横向对比同样接种状态下的不同感染状态，
那么出现不良结局的相对风险就硬硬的还在……
——请最后品鉴：
——或者继续换成咱自制的版本：
所以咯，情况就是这么一种情况。
正如Al-Aly老师所说，
不要当赌怪……
不要玩儿轮盘赌……
补充几句。Al-Aly老师他们的大作，咱这边已经搬运过不少了，想必各位对他们之前文章的严谨性颇有印象吧~那么，对于通过电子病历档案研究重复感染风险的这样一项复杂工程来说，Al-Aly老师他们是如何对付必然会出现的各种混杂因素和变量的呢？比如说：
会不会某些人群更容易发生重复感染，而刚好这部分人出现感染不良结局的风险也更高（比如说免疫缺陷者）？ 会不会反正都感染一次了，再次感染之后就破罐子破摔不检测了，直到症状严重入院时才顺便检测，因此导致各种相对风险畸高？ 会不会因为整体检测机制拉胯，使得阴性对照组（F0）里头混进了F1，F1组里头混进了F2，以此类推，因此导致各种相对风险畸低？ 会不会某些重复感染实际上是持续时间超过30天的单次慢性感染？ VHA这个dataset，平均年龄60多，男性比例八成多，平均BMI和吸烟史也高到爆表，会不会因此导致本研究结果难以外推？
对于以上问题，Al-aly老师他们采用了多种医学统计学黑科技手段来应对，
鉴于咱对这块儿完全是外行，就不详细介绍了，只简单提几句，剩下的各位可以自行啃原文的第8页到第12页部分。粗略地说：
Al-aly老师他们照惯例控制了性别、年龄、种族、基础病、吸烟史等； 然后他们还额外控制了（其他类似研究相对不太容易控制的）大流行之前两年内的门诊史、急诊史、处方药用药史、历史常规血检结果、医保报销史、流感疫苗接种史等（VHA的系统真牛鼻……）； 接下来他们继续控制了受试者们的健康状态，包括：焦虑/抑郁、癌症、心血管疾病、脑血管病、慢性肾病、慢阻肺、 痴呆、糖尿病、肾小球滤过率、免疫缺陷状态、外周动脉疾，血压和BMI等；以及受试者们在新冠病毒急性感染期的疾病分型、用药史等（VHA的系统果然牛鼻……）； 最后他们还对已经分完组的受试者搞了一次阳性控制和两次阴性控制，即：选择“疲劳”这种发病风险研究较为透彻的后遗症症状，来测试各组之间相对发病风险是否与之前的研究相吻合，结果疲劳的相对风险比为2.02，刚好吻合；选择“特应性皮炎”和“癌症”这两种已知发病风险跟新冠病毒感染状态不存在明显关联的疾病来测试各组之间相对发病风险是否有差异，结果特应性皮炎的相对风险比为1.00 (0.89, 1.13)，癌症的相对风险比则为1.02 (0.97, 1.06)，再次过关。
以上~
最后的最后，啰啰嗦嗦地重申三遍：
不要当赌怪，不要玩儿轮盘赌……
不要当赌怪，不要玩儿轮盘赌……
不要当赌怪，不要玩儿轮盘赌……
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